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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023开年首场！国家发展改革委召开稳物价专题新闻发布会******

　　1月12日，国家发展改革委举行稳物价专题新闻发布会。国家发展改革委价格司司长万劲松、副司长牛育斌、副司长周伴学出席发布会，就物价总体形势走势、重要民生商品保供稳价、保持能源价格稳定、国内生猪市场价格形势、困难群众物价补贴、春节期间重要民生商品价格等问题，回答了记者提问。

　　答记者问

　　央视新闻记者：请介绍一下2022年我国物价整体情况，国家采取了哪些措施保障物价平稳运行？2023年物价走势如何？

　　万劲松：2022年，各地区各有关部门坚决贯彻落实党中央、国务院决策部署，着力加强粮食、能源产供储销体系建设，着力加强重要民生商品和大宗商品价格调控，我国物价总水平持续平稳运行，国内居民消费价格指数（CPI）单月涨幅始终运行在3%以下，全年上涨2%，大幅低于美国8%左右、欧元区8%以上、英国9%左右等发达经济体涨幅，也明显低于印度、巴西、南非等新兴经济体7%—10%（1—11月份）的涨幅。国际胀、国内稳，对比十分鲜明。

　　回顾2022年稳物价工作，重点是做好“稳民生商品、稳大宗商品、稳市场预期”三方面工作。一是以粮食和生猪为重点、以压实“菜篮子”市长负责制为抓手，全力稳定重要民生商品价格。适当提高稻谷、小麦最低收购价，促进粮食稳产增产。及时开展储备调节，缓解生猪猪肉价格大幅波动。定期调度并指导各地建立健全重要民生商品价格调控机制，多措并举抓好保供稳价。二是以煤炭为“锚”，千方百计稳定能源等大宗商品价格。创新完善煤炭市场价格形成机制，提出煤炭价格合理区间，明确煤炭领域哄抬价格行为认定标准，加快释放煤炭先进产能，实现煤炭价格总体在合理区间内运行。煤炭价格的稳定，为稳电价、稳用能成本奠定了坚实基础。落实好天然气价格政策，充分发挥国产气保障作用，完善中长期供气合同机制，保持国内居民用气价格基本稳定。三是创新预期管理机制，稳定市场预期。加强政策信息发布，及时释放调控信号。加强期现货市场联动监管，遏制过度投机炒作。

　　展望2023年，尽管国际大宗商品价格可能高位波动，输入性通胀压力仍然存在，但我国物价保持平稳运行具有坚实基础。粮食生产连续丰收，生猪产能合理充裕，重要民生商品供应充足，基础能源保障有力，保供稳价体系进一步健全，完全有信心、有能力继续保持物价总体稳定。

　　新华社中国经济信息社记者：重要民生商品关系人民群众的“米袋子”“菜篮子”，国家在保供稳价方面开展了哪些工作？

　　牛育斌：重要民生商品与人民群众基本生活息息相关。2022年，国家发展改革委坚决贯彻落实党中央、国务院决策部署，积极发挥统筹协调作用，坚持部门协同、央地联动，围绕粮油肉蛋菜等重要民生商品保供稳价做了一系列扎实有效的工作，过程“不容易”，成效“不平凡”。全年CPI中的食品价格指数上涨2.8%，明显低于美欧等主要经济体10%左右的涨幅。国内外粮价涨幅对比更加明显，国际小麦、玉米价格月度同比涨幅最高达到74%和36%，而我国小麦、玉米价格走势较为平缓，成品粮零售价格更为稳定，全年36个大中城市大米零售价比上年下降1%，面粉零售价比上年上升3%。主要开展了以下工作：

　　一是狠抓机制建设。强化粮食安全党政同责，压实“菜篮子”市长负责制，推动各地建立健全监测预警、预期引导、区域协作、储备调节、产销衔接等方案预案，重要民生商品价格调控机制逐步完善。

　　二是加强监测预警。密切监测各地重要民生商品价格运行情况，加强市场形势分析研判，及时发现苗头性问题并提示预警。建立定期调度制度，对各地保供稳价工作中存在的不足和风险点进行提醒，压实工作责任，督促补短板、强弱项。

　　三是丰富调控手段。指导各地围绕产供储销全链条加强保供稳价。生产方面，稳定粮食和生猪生产，主产区和主销区共担保供稳价责任；督促大中城市落实人均菜地最低保有量要求。流通方面，推动主产区和主销区之间强化跨区域合作，开展联保联供；指导各地畅通运输物流，降低流通成本。储备方面，指导各地落实成品粮油、猪肉、北方城市冬春蔬菜等储备并适时投放，保障市场供应。终端环节，提升大中城市市域配送能力，及时开展平价销售，确保终端市场供应充足、价格稳定。

　　总的看，经过各方面共同努力，我国重要民生商品保供稳价已经具备了坚实的物质基础、较为完备的调控体系、丰富的实践经验，完全有能力、有条件保障好人民群众基本生活消费需要。

　　澎湃新闻记者：受多种因素影响，2022年国际能源价格大幅攀升，国家在保持能源价格稳定方面有哪些重要举措？

　　周伴学：2022年，国际能源供需形势复杂严峻、价格大幅上涨，多个国家遭遇能源危机；我国是能源消费大国和进口大国，国际冲击叠加极端天气频发，能源保供稳价面临较大风险挑战。国家发展改革委坚决贯彻落实党中央、国务院决策部署，在持续加强能源产供储销体系建设基础上，创新机制、稳定预期、加强监管“三箭齐发”，以煤炭为锚着力保持能源价格总体稳定。2022年1—11月，美国、欧元区CPI中能源价格同比分别上涨约27%和38%，而我国CPI中居民水电燃料价格仅上涨约3%，汽柴油价格涨幅也明显低于美欧。

　　一是创新机制。立足以煤为主的基本国情，坚持系统观念，煤价改革、电价改革“双管齐下”，以机制创新支撑能源保供稳价。改革完善煤炭市场价格形成机制，按照“下限保煤、上限保电”的原则，提出煤炭价格合理区间，同步明确煤、电价格可在合理区间内有效传导；进一步深化燃煤发电上网电价市场化改革，创新建立电网企业代理购电制度，引导市场交易电价合理形成。上述改革措施实现了煤价、上网电价、用户电价通过市场化方式“三价联动”，有效稳住了煤价，进而实现稳电价、稳用能成本。坚持保障民生，保持居民、农业用电价格稳定。

　　二是稳定预期。通过“打明牌、定边界”方式，持续加强宣传解读和预期引导，积极应对价格异常波动风险。完善煤炭价格形成机制方案2022年5月1日正式实施，同步发布公告明确煤炭领域哄抬价格行为认定标准，连续发布16篇煤炭价格政策系列解读，编印3000份《煤炭价格政策宣传解读手册》送至煤炭企业和相关单位，部署主产省多次召开政策宣讲会，全面完整解读煤炭价格“新政”，促进形成广泛市场共识。对相关煤炭生产贸易企业、资讯机构开展约谈提醒，及时纠正捏造散布涨价信息、恶意炒作等行为。

　　三是加强监管。建立煤炭价格监测和成本调查制度，开展煤炭价格指数行为评估和合规性审查。每日监测煤炭出矿、港口、到厂现货价格，每周监测中长期交易价格，每月调度重点发电企业合同信息，及时了解一手市场价格情况，发现异常波动及时预警处理。对煤炭价格涉嫌超出合理区间线索开展拉网式调查、聚焦式核查，坚决做到发现一起、处理一起。

　　一系列改革调控监管措施有效稳定了我国能源价格，为稳增长、保民生提供了有力支撑，与欧美国家能源价格大幅上涨形成鲜明对比。例如，2022年我国居民电价、气价均保持稳定，欧美国家则明显攀升，美国、欧元区2022年1—11月CPI中电力价格同比涨幅分别达12.9%和36.3%，天然气价格同比涨幅分别达26.6%和56.5%。

　　东方卫视记者：针对猪价周期性波动，国家采取了哪些措施促进生猪价格运行在合理区间？今后一段时间国内生猪市场价格形势会怎样？

　　万劲松

　　2009年，国家出台了生猪价格调控预案，并于2012年、2015年、2021年三次修订完善，主要目的就是缓解生猪价格周期性波动，促进生猪市场长期健康发展。

　　受周期性、季节性、超预期因素叠加影响，2022年生猪市场形势较为复杂。国家发展改革委会同有关部门加强监测分析预警，强化预期引导和市场监管，加强储备调节，精准有力开展市场调控。一是强化监测预测预警。不断丰富监测指标体系，加强调研会商，及时掌握市场动态，发现问题立即预警。二是积极开展储备调节。2022年上半年生猪价格低位运行时，及时开展中央猪肉储备收储工作，连续13批次收储中央猪肉储备，同时督促指导各地同步收储，提振市场信心。下半年生猪供应偏紧、价格一度过快上涨时，连续7批次投放中央猪肉储备，并指导各地同步投放地方储备，增加市场供应。三是强化市场监管。多次组织召开专题会议，提醒企业加强行为自律，要求不得控量抬价、不得串通涨价。约谈部分故意渲染生猪涨价氛围的自媒体，提醒告诫部分夸大其词的市场机构。加强期现货市场联动监管，防范资本过度投机炒作。四是积极稳定市场预期。通过召开新闻发布会、发布信息稿等形式，加强市场预期管理，引导养殖户合理安排生产经营。一系列保供稳价措施，缓解了生猪价格周期性波动。

　　我们关注到，受猪肉消费较往年偏弱、生猪供应阶段性增加等因素影响，近期国内生猪价格有所回落。各方分析认为，当前国内生猪产能总体处于合理区间，预计2023年价格波动幅度会比2022年小一些。国家发展改革委将会同有关部门继续紧盯市场动态，按照预案规定及时采取调控措施，促进生猪市场平稳运行。

　　深圳卫视记者：困难群众对物价非常敏感，请问国家在价格补贴方面采取了哪些措施保障困难群众基本生活？目前价格补贴发放情况怎样？

　　周伴学

　　党中央、国务院高度重视困难群众基本生活保障工作。近年来，国家发展改革委按照党中央、国务院决策部署，一手抓“稳物价”、一手抓“保民生”，会同有关部门多次完善价格补贴联动机制，坚决兜住兜牢民生底线。一是保障范围不断扩大。在城乡低保对象、特困人员、领取失业保险金人员等7类群体基础上，进一步将领取失业补助金人员和低保边缘人口阶段性纳入价格补贴联动机制保障范围，目前共覆盖困难群众约6700万人。部分地区结合当地实际情况，进一步扩大了保障范围。二是启动条件持续优化。将启动条件中的CPI单月同比涨幅由3.5%阶段性降低为3%。目前，满足CPI单月同比涨幅达到3%或CPI中食品价格同比涨幅达到6%中的任一条件，即启动价格补贴联动机制。部分地区结合当地实际情况，进一步降低了启动条件。三是补贴标准稳步提高。物价补贴发放标准与城乡低保标准挂钩。各地根据城乡低保标准调整和物价上涨情况，及时提高补贴标准。部分地区还结合当地实际情况，发放了一次性补贴。四是发放时效不断提升。物价补贴发放时限，由早期“按月计算、按季发放”缩短至当前“按月计算、当月发放”，在相关物价指数公布当月发放到位，让困难群众尽早拿到物价补贴。五是资金保障更加有力。目前，各地价格补贴联动机制均明确了物价补贴资金来源。同时，中央财政每年对各地困难群众救助和抚恤优待工作给予适当支持。通过有力的资金保障，能够确保物价补贴足额发放到位。

　　2020年以来，各地累计发放物价补贴约375亿元，惠及困难群众7.3亿人次；其中2022年发放物价补贴约65亿元，惠及困难群众约2亿人次，对缓解物价上涨影响、保障困难群众基本生活发挥了积极作用。

　　中国发展改革报社记者：临近春节，国家如何采取措施保障节日市场重要民生商品供应和价格基本稳定？

　　牛育斌

　　春节是我国重要传统节日，做好重要民生商品保供稳价工作具有十分重要的意义。国家发展改革委在此前工作基础上，结合形势发展变化，近期又会同有关部门对节日期间保供稳价工作进行了再部署、再安排。一是强化监测分析预警。指导各地密切监测居民消费市场运行和价格变化，跟踪返乡、旅游人员流动情况，分析研判对城乡重要民生商品市场的影响，及时发现苗头性问题并作出前瞻性安排。二是压实“菜篮子”市长负责制。指导各地积极发挥保供稳价主体作用，梳理本地重要民生商品产需、储备等情况，提前做好充实储备、产销衔接和应急预案等准备。三是确保货源充足。指导各地加强货源调配，支持农产品批发市场、大型商超等骨干流通主体加大提前备货、铺货力度，丰富品种选择。四是强化市场监管。加强重要民生商品市场巡查检查，引导和倡议市场经营者守法合规经营，严厉打击哄抬价格等违法违规行为，维护正常价格秩序。

　　从近期调度情况看，各地重要民生商品供应充足、储备充实，市场价格平稳有序，能够保障广大城乡居民节日期间消费需求。

　　摄影/高弘杰

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）